无菌生产过程中的无菌控制难度大于终末灭菌过程中的无菌控制难度。

众所周知，无菌药品的无菌是一个概率事件，但这个概率值需要官方规则认可，即无菌保证水平（SAL）=10^-6，即10^6个无菌产品中，含有活菌的产品不超过1个。

无菌是无菌药品中具有“独特身份”的重要质量属性，通常具有“否决权”。如果某批次无菌药品中检出阳性药物，没有特别明确的原因，一般不允许复检。整个批次将被判定为存在严重的无菌风险，放行将面临极大困难；如果调查过程数据和结论不能充分证明无菌不合格的原因，整个批次可能就会报废。质量部门甚至可能要求重新验证无菌保证体系，合格后才能投入后续生产使用。事实上，没有哪家企业愿意承担无菌风险，毕竟不达标的无菌药品一旦流入市场，将造成严重危害，甚至危及患者生命，对企业本身来说也是一场灾难。

无菌控制的三大目标是微粒、微生物和热原，其中热原主要指细菌内毒素。防止微生物污染和内毒素污染一直是无菌药品生产企业和管理机构关注的重点。

无菌药品生产过程一般分为终末灭菌过程和无菌生产过程，后者主要针对热不稳定药品，考虑到过程控制的难度和灭菌的彻底性，后者的无菌控制难度远高于前者。

结合无菌生产工艺实际，对无菌风险控制要素进行逐级分解，并进行难度系数评分（难度系数一至五星，难度依次递增），得出无菌控制难度，分析如下：

从以上分析可以看出，困难主要有三点，包括：

四星难度条目有2个，分别是无菌生产工艺中的偏差与变化、CAPA输出结论的正确运用、培养基模拟测试；

其中一项难度级别为五星级的项目，是对无菌生产过程中操作人员的监督和控制。

难度 1

无菌生产过程中的偏差、变更和 CAPA

偏差、变更、CAPA是药品质量保证要素的“三驾马车”，也是我们常用且不可缺少的工具，其重要性在此不再赘述。药品生产过程中出现偏差、变更、CAPA是正常现象，尤其是偏差会频繁发生，无菌生产过程中不发生偏差则是极其不正常的。关键在于当偏差发生时，如何制定纠正预防措施（包括应急措施）来将风险降到最低或控制在最低，避免下次再次发生同样的问题。

当然，这里要说明一点，并不是说药品生产过程中的偏差越多越好，比如生产10个批次，生产周期只有一个月，但是这期间大概有10个偏差，而且有的还是相同的偏差。这样的情况下，有可能某个甚至几个生产要素根本不具备稳定生产的条件，这时可能需要暂停生产，启动CAPA或者进行变更来纠正问题。

好的药企在年底做质量评审的时候，应该多做一些改变，而不是出现很多偏差；因为无论是生产体系还是质量体系，价值在于不断改进和完善，而变化是其体现的载体。

为什么要把无菌生产过程中的偏差、变更、CAPA列为无菌管控中的难点呢？很多人会觉得这些要素大家都见过、也写过，那有什么难的呢？其实把它们列出来，就是为了体现一个理念，那就是：无菌生产中的偏差、变更、CAPA不能只注重表面，写出来就完事了。其实关键是要分阶段地去回顾、统计、分析，这样才能发现和发掘影响无菌风险的潜在因素，从而在无菌管控中始终保持一定的预见性，从而做到提前预知、提前准备，消除影响无菌风险的潜在因素。

难度 2

培养基模拟试验输出结论的正确应用

无菌工艺模拟试验（培养基模拟试验）是指用微生物培养基代替产品（无菌粉末包装的培养基灌装试验实际上是将产品替代品溶解到培养基中，而不是直接代替产品）来评价无菌工艺的一种验证技术。

精心设计并全面实施本次模拟试验的目的是为了检验无菌生产过程整个无菌保证体系的有效性。培养基模拟试验的“灵魂”在于“模拟最坏情况”；结合最坏情况精心设计方案进行挑​​战，得出可以实际参考和应用的结论，指导无菌生产。例如：无菌保留时限、异常干预操作等都是从培养基模拟试验的挑战中得出的。

之所以把正确应用培养基模拟试验结论列为无菌控制的难点，仍是为了强调一个理念，即：由于培养基模拟试验与实际无菌生产存在差异，因此，通过培养基模拟试验得出的某些结论不能等同于实际生产中的无菌污染风险；对实际生产过程整体无菌风险的评估才是大前提和基础，在此基础上引用培养基模拟试验结论才是可行的。

我们举一个简单易懂的例子：某粉针剂灌装线通过培养基模拟试验得到的灌装时限为14小时，结合日常生产经验，文件规定的灌装时限为10小时。某批次生产中灌装设备频繁出现异常，导致无法在文件规定的10小时时限内完成灌装。此时，该企业直接报价14小时的培养基挑战时限，将灌装时限延长4小时后完成灌装。这种情况是对培养基模拟试验输出结论的片面引用；因为培养基模拟试验并没有出现与此批次生产过程相同的异常，所以报价时并没有充分评估此批次实际生产过程的无菌风险。

难度 3

无菌生产过程操作人员的监督控制

在无菌生产过程中，最大的污染源是“人”，人为操作造成污染的概率在70%以上；生产人员的技能、所受的培训、工作态度是无菌操作合规的关键因素。进入关键操作区域的人数、人员资质确认、人员操作技能培训考核，这些工作只要车间管理和QA负责，完成并不难。难就难在操作人员的“工作态度”，因为无菌生产操作人员也是人，是有情感、有思想的生命体，如何保证其每次操作的可重复性、合规性，保证每个重要操作都能得到控制，是非常难的。

无菌操作人员可能面临的风险

①手套频繁接触设备表面、工作面、墙面或检修设备后，未更换新的无菌手套和手消毒，在核心层流下无菌工作仍在进行；

②更衣不规范，无菌衣穿着时受到污染，或进入核心区进行无菌操作时身体部位未得到有效遮盖；

③核心高危区域内过度移动，会破坏洁净区气流流动，带出大量尘埃颗粒；

④对无菌操作缺乏重视，造成不必要的偏差（在未封口的瓶口正上方操作）等。

以上提到的风险都是无菌操作人员无菌操作的细节，这些细节都在控制之中，很难做到监管不漏掉任何一个细节。不过，办法是有的，除了日常监控，还可以制定一系列其他措施来更好地服务和监督无菌操作人员，让“工作态度”这个因素“可控”，降低无菌控制的难度。

①经过合格、良好的无菌操作培训、资格确认和绩效考核——认识到自身职责的重要性，合理、平等的考核。

②企业要关注消毒操作人员的工资待遇，提高消毒操作人员的工作积极性。

③一个负责任的团队领导非常重要，应该根据情况给予一定的授权——监督和指导无菌操作的细节。

④建立无菌操作人员队伍——资格转移和良性的竞争与评价环境。

⑤制定人员无菌操作的监控计划——包括但不限于：人员上岗前身体及心理状况的确认；无菌操作细节的抽查；手套、洁净衣的抽样。

以上对无菌控制三大难点的分析和总结，其实更多的是理念上的。对于从事无菌药品生产的人来说，无菌理念（也可以理解为无菌意识）的重要性丝毫不亚于无菌操作技能；如果意识在前，技能在后，无菌控制其实并没有那么难。当然，这是建立在无菌药品生产企业重视无菌生产的前提下。

参考：

药品GMP指南-无菌药品

无菌药品生产中微生物污染因素分析