前言

近年来，受到大家关注的主流灭菌方案包括美国肠外与药物协会发布的《湿热灭菌程序验证：灭菌程序的设计、开发、验证和常规监测》、欧盟推出的《制剂、原料药、辅料和内包装材料灭菌指导原则》、日本厚生劳动省的《终末灭菌方法生产无菌药品指导原则》、我国的《化学药品注射剂灭菌与无菌过程研究与验证指导原则（试行）》等。

鉴于灭菌指南繁多，本文将与大家探讨如何在满足应用条件的情况下，选择更科学、更有利的灭菌方案？灭菌杀灭到底是什么？终端灭菌注射剂最终将走向何方？

1. 无菌药品

1.1 无菌药品的概念

《化学药品注射剂灭菌与无菌工艺研究与验证指导原则（试行）》对无菌药品进行了准确的概述，无菌药品是指法定药品标准中列出无菌检查项目的制剂和原料，一般包括注射剂、无菌原料药和滴眼剂等。

由于目前无菌检测手段的限制，并不存在绝对的无菌，大家所理解的无菌只是概率意义上的“无菌”，即采用科学合理的SAL（无菌保证水平）保证最终产品的PUSN（无菌保证值）达到≤10E-6。

1.2 两个重要概念

我们先来说一下两个容易混淆的概念，分别是SAL和PUSN：

SAL（英文全称：Level）：无菌保证水平。通过科学合理的灭菌/灭菌工艺、良好的无菌保证体系和严格执行药品生产质量管理规范（GMP），将药品中存在活微生物的概率降低到可接受的水平。SAL的主体是灭菌/灭菌工艺。

PNSU（英文全称：Unit）：无菌保证值，指通过科学合理的灭菌/灭菌工艺，制剂产品的无菌保证值须≤10-6。PNSU的主体是产品。

1.3 本文范围

面对如此复杂的无菌技术，本文仅涵盖采用终端灭菌工艺的终端灭菌产品，以便大致了解各国无菌策略的异同。

2. 主流国家的绝育策略

2.1 美国注射药物协会

美国肠外药物协会（PDA）出版了《湿热灭菌程序验证：灭菌程序的设计、开发、验证和常规监测》，PDA的理念是根据灭菌物品的热稳定性，科学合理地选择合适的灭菌程序。

PDA的灭菌指南分为两大灭菌策略：过度灭菌和根据产品特性设计的灭菌。过度灭菌程序强调灭菌产品获得至少12分钟的F0PHY（物理灭菌时间）和F0BIO（生物灭菌时间）。根据产品特性设计的灭菌程序强调针对不同类型的产品科学合理地选择不同的灭菌方法。虽然也有过度灭菌程序，但并不关注F0和8分钟的关系。

2.2 欧盟

欧盟《制剂、原料药、辅料和初级包装灭菌指导原则》以水溶性产品灭菌决策树的终端灭菌流程为例，欧盟的理念是尽可能提高生产过程的无菌保证水平，以保证产品的无菌保证值。

欧盟无菌指南强调首选灭菌条件为121℃，15分钟，其次为F0≥8分钟，SAL≤10-6。提出可根据产品特性，对产品各组分科学合理地选择不同的灭菌方法，尽可能提高生产过程的无菌保证水平。

2.3 日本

根据日本厚生劳动省《用终端灭菌方法生产无菌药品的指导原则》，日本的理念是更加重视终端热处理的应用。

日本无菌指南强调F0值

2.4 中国

国内《化学药品注射剂灭菌与无菌处理研究与验证指导原则（试行）》基本借鉴并简化了欧盟《制剂、原料药、辅料和内包装材料灭菌指导原则》。

国内无菌指南强调的是过度灭菌法（F0≥12min）和残留概率法（min8≤F0），如果这两种灭菌工艺都不合适，就只能选择无菌生产工艺，并没有参考PDA和日本指南通过F0＜8min的热处理达到≤10-6的无菌保证水平，这样简单粗暴的灭菌工艺选择有利有弊。

益处：

（1）降低药企灭菌工艺选择的难度；

伤害：

（1）相当一部分注射剂无法仿制，特别是参考制剂均为日本厂家；

（2）部分注射剂无法开展一致性评价，F0值

（3）会降低注射剂的无菌保证水平，终端热处理将成为无菌生产工序，带来临床安全问题；

（4）生产成本昂贵、无菌保证水平较低，不利于国产产品出口；

3、如何在满足应用条件的情况下选择更科学、更有利的灭菌方案？

3.1 仿制药灭菌方案

查看参比制剂的处方工艺或从参比制剂的重复灭菌情况推断，选择与参比制剂相同且不低于国内无菌指南的灭菌方案。例如日本很多注射剂采用F0

3.2 创新药物灭菌方案

创新药物灭菌方案应根据各组分化学结构特点、处方工艺研究、理化指标稳定性等因素，以患者临床获益为核心，现阶段应依据国内无菌指南（注射剂灭菌工艺选择决策树）科学合理地选择更具科学性、优势的灭菌方案。

4. 绝育到底能杀死什么？

灭菌，通俗的讲就是通过科学合理的灭菌/灭菌工艺，良好的无菌保证体系，严格执行药品生产质量管理规范（GMP），将药品中活微生物存在的概率降低到可以接受的水平，也就是这个可以接受的水平必须是≤10-6。

灭菌的核心是患者的临床获益。科学合理的灭菌就是要根据产品的特点设计灭菌程序，针对不同类型的产品选择不同的灭菌方式，在产品的无菌保证值和质量之间寻找平衡点。即在满足产品无菌保证值的前提下，利用一切可用的灭菌/灭菌工艺，提高产品质量，实现患者临床获益的最大化。

灭菌到底能杀死什么？灭菌可消除患者的安全风险，并保持药物的功效。

5. 终末灭菌的注射剂最终会去哪里？

我推测，目前国家发布的《化学药物注射剂灭菌与无菌工艺研究与验证指导原则（试行）》是基于目前的认知而制定的过渡性指导原则。

我们处在一个技术爆炸的时代，随着国内科技水平的提高，对灭菌和无菌工艺的研究也更加深入，以前的灭菌/无菌策略经验在未来将不再完全适用，我们将不再拘泥于简单的灭菌决策树，更多基于患者临床利益的灭菌/无菌策略必将涌现。

终末灭菌的注射剂最终会去往何处？

目前：采用依据国内无菌指南的灭菌方案；

未来：将根据产品特性采取综合杀菌方案，即针对不同类型的产品科学合理地选择不同的杀菌方式，模糊F0与8min的关系，同时也会考虑使用终端热处理工艺；

未来：随着对灭菌/无菌过程研究的深入（最大限度地为患者提供临床利益）、整个设备系统性能的提高（更高的无菌保证水平、全过程实时监控微生物负荷水平）、以及自动化进入新阶段（消除人为干扰），灭菌/无菌过程的设计将更加科学合理（针对性地设计针对特定产品的灭菌/无菌过程）。

六、结论

以患者临床利益为核心，是我们制药工作者的出发点和落脚点，现行灭菌/无菌工艺带来的临床安全问题会随着时间的推移逐渐显现，这或许也是国家基于现有认知做出的无奈之举。

相信随着国内科技水平的提高，我国无菌指南将全面学习和完善发达国家的无菌策略，更加科学合理地选择产品的无菌工艺，保障患者的临床利益。

参考

[1]《化学药品注射剂灭菌与无菌操作研究与验证指导原则（试行）》

[2] 中国药典（2020年版）

[3]国家药监局关于发布除菌过滤技术与应用指南等3项指南的通知（2018年第85号）

[4]谢继珍,冯巧巧,刘俊天,等.化学药注射剂灭菌工艺选择与工艺验证常见问题探讨[J].药学研究,2018,37(6):3.

[5] 邹平. 化学注射剂灭菌工艺选择与工艺验证常见问题分析[J]. 神舟, 2019(18):1.

[6]杨森森,李永锋,魏俊卿,等.化学注射剂灭菌工艺选择及工艺验证注意事项[J].医兽宝典,2020(028):000.

[7] 终末灭菌无菌药品生产指南

[8] PDA第26（）号。

[9] PDA为（2011）22号文。

[10] PDA第44号风险（2008年）。

[11] 欧盟。 GMP 附件 1：（2020 年）。

[12] EMA。关于，，和（2019）。